Российские биологи создали логические переключатели для «умных» лекарств

TCg5QOVI7uo1

Исследователи из МФТИ, ИБХ, Института общей физики РАН, а также Государственного университета в Нижнем Новгороде разработали логические переключатели, работа которых основана на взаимодействии нано- и микрочастиц, покрытых антителами и другими биомолекулами. Работа с описанием метода опубликована в журнале Nature Nanotechnology.

Основой предложенных логических переключателей (вентилей) являются два типа частиц: более крупные центральные и более мелкие периферические. Оба типа частиц на поверхности несут ковалентно конъюгированные биомолекулы, например, антитела или рецепторы низкомолекулярных лигандов. Комбинацией разного рода конъюгатов на поверхности частиц авторам удалось создать полный набор логических операторов, который подходит для проведения вычислений. Большинство операторов не элементарные, а состоят из вентилей «ДА» и «НЕТ», каждый из которых представлен биохимически разными подвидами. Их сочетание дает вентили «И», «НЕТ-ИЛИ» и другие.

Работа вентиля «ДА» (он подает на выход 0, когда на входе 0, и 1, когда на входе 1), например, устроена следующим образом. На центральную частицу наносятся два типа биомолекул-рецепторов: «рецептор входа» А и «рецептор выхода» B. К центральной добавляют периферические частицы, которые несут лиганд рецептора A. Лиганд А связывается с рецептором А, в результате чего периферические частицы окружают центральную. Рецепторы «выхода» В на центральной частице оказываются – это ключевое событие для всего метода – экранированными от внешней среды. Такой комплекс считается готовым к работе вентилем «ДА».

vNfsxBdJLF81

Работа вентиля «ДА». Изображение: Maxim P. Nikitin et al., Nature Nanotechnology, 2014

Переключатель подает сигнал на выход только в том случае, когда на входе получает одновременно два сигнала. Этими сигналами в данном случае выступают два вещества: низкомолекулярный лиганд для рецептора А (например, биотин) и высокомолекулярный лиганд для рецептора B (например, антитело с флюоресцентной меткой). Сигналом на выходе считается связывание последнего с центральной частицей.

Из-за экранирования периферическими частицами сам по себе высокомолекулярный лиганд B связаться со своими рецепторами на центральной частице не может. Это происходит только в том случае, когда к раствору будет добавлен еще и лиганд А. Он вытесняет периферические частицы, освобождая место для связывания лиганда B. В свою очередь, лиганд А сам по себе не может послать сигнал на «выход», потому что не несет метки, а именно по метке и распознается результат логической операции.

Подобным образом устроен и оператор «НЕТ», который подает на выход 0, когда на входе 1; 1, когда на входе 0. Только вместо периферических частиц в нем используется конъюгат лиганда А и рецептора Б. При добавлении того же меченого лиганда В такой оператор «загорается» как раз тогда, когда второго сигнала нет, то есть когда низкомолекулярный лиганд для рецептора А не добавляли. Когда же его добавляют, то лиганд для рецептора B с центральной частицей не связывается.

Авторы предполагают, что созданный ими принцип вычисления с помощью нано- и микрочастиц может быть использован для создания «умных» лекарств, которые будут «включаться» только в ответ на определенные сигналы. Например, они могут активировать программу уничтожения только у тех клеток, которые несут нужные маркеры, и только в ответ на наличие в крови определенных веществ.

Работа по созданию методов молекулярный вычислений ведется уже давно, около десяти лет. Большинство существующих методов основаны на использовании ДНК или РНК, при этом вычисления проводятся за счет вытеснения одних олигонуклеотидов другими и изменения структуры нуклеиновых комплексов – на молекулярном уровне такие вычисление напоминают сборку ДНК-оригами. По словам авторов, преимуществом использования наночастиц является возможность работы вне клеток, в то время как ДНК/РНК-вычисления могут работать только внутри клеток. Тем не менее, создание сложных вычислительных машин на основе представленной технологии пока выглядит невозможным, так как каждый из логических вентилей автономен и метода их связи между собой в цепи в статье не представлено.

Недавно системы из связывающихся друг с другом наночастиц были предложены в качестве основы не вычислений, а компьютерной памяти. Ассоциация частиц друг с другом в предложенном методе проводилось не с помощью антител, а за счет наличия специальных выемок.